Interne de première année au Seattle Grace Hospital, Meredith Grey traîne l'ombre encombrante de sa mère, Ellis Grey, chirurgienne de légende atteinte d'Alzheimer. Le pilote la voit se réveiller chez un inconnu qui s'avère être son superviseur, le Dr Derek Shepherd. Entre la rivalité féroce avec les autres internes, l'amitié soudée avec Cristina Yang et un narratif en voix off qui ouvre chaque épisode, elle devient le pivot émotionnel d'un service de chirurgie où chaque garde vire au drame.
Ellen Pompeo tient le rôle depuis 2005, ce qui fait d'elle l'une des actrices les mieux payées de la télé américaine (environ 20 millions de dollars par saison à partir de 2018). Avant Grey's, on l'avait croisée dans Old School aux côtés de Will Ferrell. Son jeu mise sur la sobriété, une voix posée et un regard qui encaisse plus qu'il ne s'épanche.