Neurochirurgien star du Seattle Grace Hospital, Derek Shepherd débarque en pilote avec un secret : il a couché avec Meredith Grey la veille de devenir son supérieur. Surnommé "McDreamy" par les internes, il jongle entre une réputation professionnelle taillée au scalpel et un mariage en miettes avec Addison Montgomery, qui rapplique à Seattle dès la fin de la saison 1. Son arc tourne autour de ce triangle, de sa rivalité feutrée avec Mark Sloan et de son ambition de diriger le service de neuro.
Patrick Dempsey tient le rôle pendant onze saisons, de 2005 à 2015, soit 248 épisodes. Avant Grey's, il enchaînait surtout les comédies romantiques des années 90 comme Loverboy. Le succès de la série lui vaut deux nominations aux Golden Globes et relance complètement sa carrière à Hollywood.