Alex Karev débarque au Seattle Grace comme interne en chirurgie aux côtés de Meredith, Cristina, George et Izzie. Petit con arrogant au départ, fils d'un père violent et d'une mère bipolaire, il cache une enfance fracassée derrière une carapace de mec sûr de lui. Son arc le pousse vers la pédiatrie, spécialité où sa brutalité de façade s'efface face aux gamins malades. Sa relation avec Izzie Stevens, puis avec Jo Wilson, structure une bonne partie de son évolution sur les quinze premières saisons.
Justin Chambers tient le rôle de 2005 à 2020, soit 362 épisodes répartis sur seize saisons, avant un départ discret sans scène d'adieu filmée. Avant Grey's Anatomy, il avait tourné dans Cold Case et joué Massimo Lorenzi dans Amour, Gloire et Beauté. Mannequin Calvin Klein dans les années 90, il est passé à l'écran sur le tard.